情对病毒学免疫学投资热点的影响

2020-02-26


01

诊断——核酸检测和免疫检测市场应当如何审视?


面对疫情,国内IVD企业的反应速度让人眼前一亮:目前共有131家IVD企业开发出新冠病毒检测试剂,其中开发出核酸检测试剂的企业101家,研发出免疫诊断试剂的企业有21家,一时间百花齐放。

如此激烈的竞争,让人不禁想起当年“千团大战“,看起来似乎马上就要“红海一片”,是否真的如此?


1

新冠病毒检测路线


先来看当前的新冠病毒检测路线可以分为两大类:
一类是对病原的检测(核酸检测)
优势:可获得分子病原学检测依据(直接证据),也是新冠肺炎的确诊依据之一(金标准)。
劣势:成本高,核酸提取的过程质控容易出现问题导致假阴性,出结果需要几个小时甚至一天。
另一类是对抗原抗体(IgM和IgG)的检测
优势:成本较低,操作简单,采样误差造成的影响小,出结果快,
劣势:只能作为辅助手段,特异性和灵敏度有待提高,定性而非定量,容易受其他炎症的干扰性物质影响而出现”假阳性“结果。


2

何种检测更具市场增长潜力


近来很多新闻报道核酸检测的“假阴性”问题,甚至出现了关于核酸检测是否仍应继续开展的争论,一时间喧嚣不止。
实际上,多数假阴性的出现是由于采样部位、核酸提取的过程等环节出现的样品问题所导致的。
同时,本次新冠病毒检测试剂盒的研发时间非常短暂,最短的只有17天的时间,而以往一般试剂盒的设计与生产通常需要数年。在这样极其有限的时间内,可能存在试剂盒研发与临床试验流程简化,临床试验规模小、试剂盒质控不一导致的质量不稳定情况。
所以,核酸检测的“金标准”地位仍不会动摇,这在新冠病毒肺炎诊疗标准的《第五版》和《第六版》中同样得到了体现。

那么免疫检测呢?检测特异抗体也可以明确患者是否“近期或既往感染过新型冠状病毒”,有助于核酸检测阴性但临床上疑似患者的确诊。
但需要注意的是,特异抗体检测阳性不能像病毒核酸检测阳性一样作为病毒感染的“金标准”,因为抗体检测容易受到血液标本中的一些干扰物质(如类风湿因子、非特异IgM、溶血所致的高浓度血红蛋白等)的存在而出现“假阳性”结果。

荧光定量免疫层析POCT、胶金体POCT等免疫快诊技术在本次疫情中之所以需求迫切,原因来自两个方面:

1)是核酸检测的速度不够快,疫情快诊需求未得到充分满足;

2)是基层医院缺乏核酸检测实验的开展能力,既缺仪器也缺人员


我们必须客观的看到,真实的疫情临床需求除了准确度之外,还有对检测速度、检测开展能力的需求。而在我们国家的基层医疗体系中,分子诊断的仪器、专业人员的配置远远不足,这就导致了虽然核酸检测仍是“金标准”,但免疫检测在疫情诊断中仍会发挥出巨大的作用,尤其是免疫POCT检测,其市场短期内会大幅增长。

从医疗系统了解到的信息来看,同样验证了这一点,大医院主要使用核酸检测,而在基层医院,可以用免疫检测作为初步筛查,然后用核酸检测和CT等手段确诊。
同时,本次疫情中第三方医学检验中心作为医院系统检测能力不足的补充,也发挥了很大的核酸检测作用。

所以,在看起来是“马上变红海“的病毒检测赛道,我们仍可以看到两个重要的趋势性机会:

1)新冠病毒核酸检测的快诊设备和试剂仍具有一定的壁垒和较大投资潜力,让基层医疗也能用得了、用得起

2)新冠病毒免疫检测POCT产品短期内会爆发,将遵循亘古不变的市场规则——谁能率先将产品带上市,谁就能卡位抢占先机。


截止2月16日,核酸检测试剂已获得应急审批7家,其中都是IVD行业“老炮“、多数是已上市公司或拟上市公司:



但免疫检测试剂却迟迟未获批。2月19日,国家药监局终于传来好消息,8家快速检测产品进入应急审批通道。
1)核酸快诊设备及试剂:杭州优思达、上海仁度;
2)抗原快诊:万孚、北京华科泰、北京金沃夫;
3)抗体快诊:广东和信、北京万泰、万孚、英诺特、
2月22日,新冠病毒免疫检测试剂终于迎来首个注册证,国家药品监督管理局应急审批通过3家企业3个新型冠状病毒检测产品。
这三家获批的厂家分别是:
胶体金法抗体检测试剂
1)广州万孚生物;
2)英诺特
恒温扩增芯片法核酸检测试剂
3)博奥生物
接下来,我们会看到越来越多的产品注册获批,而随着疫情控制的进展,留给后来者的机会并不多了


本部分小结:
  • 短期内免疫快诊(POCT)会有显著的市场增长(头部厂家面临上千万份的订单机会);

  • 长期来看,市场对更精准更快速的检测需求亟待满足,核酸快速检测(分子POCT)具备更大的市场潜;

  • 另外,第三方检验公司在本次疫情中很大程度上补充了医院的在检测能力上的不足,医疗系统各层面对第三方检验行业的认可度提高。除此之外,行业将在支付渠道打通,自身质量和服务能力、响应速度提升等多因素的推动下,迎来更大的发展空间。


02

治疗——药物和创新疫苗


1

抗病毒治疗的机制和进展如何?


要认知抗病毒治疗,我们先了解下关于本次COVID-19病毒感染的机制。
病毒是病原微生物中最小的一种;病毒的核心是核糖核酸 (RNA) 或脱氧核糖核酸 (DNA),外壳是蛋白质,不具有细胞结构。病毒寄生于宿主细胞内,依赖宿主细胞代谢系统进行增殖复制,最终通过感染人类细胞、侵犯组织器官从而引起急性(如流感、本次新型冠状病毒肺炎等)、慢性(如乙肝、丙肝、艾滋病等)以及潜伏性的感染疾病。
新冠病毒是使用自己的刺突蛋白(简称S蛋白),与口腔、鼻腔、眼部的粘膜细胞上的“血管紧张转化酶2受体(ACE2)结合进入人体,其感染机制共经历以下8个步骤:
1)病毒识别并吸附到宿主细胞的表面;
2)通过宿主细胞膜穿入易感细胞,并在细胞内脱去包裹在外的蛋白质外壳;
3)病毒RNA经水解生成早期调控蛋白及核酸多聚酶,经逆转录过程生成病毒DNA;
4)病毒DNA经整合酶作用,成为宿主细胞DNA信息的一部分;
5)合成后期的结构蛋白;
6)生成病毒RNA,合成病毒基因组;
7)宿主细胞再将上述重新生成的病毒RNA和蛋白酶组装生成子代病毒;
8)易感细胞释放子代病毒,从而完成一个病毒复制周期。



为对抗COVID-19凶猛的疫情,我们不可能来得及开发针对COVID-19的全新特异性药物,所以更现实的选择是将已有的药物进行针对COVID-19的临床试验,以达到病情治疗的目的,而在此过程中,临床上已经将很多药物作为同情用药开始使用。
抗病毒药物就是针对上述这8个病毒感染的机制和途径来设计开发的,例如武汉金银潭医院的主要用药,也是最早开始使用的抗病毒药之一克力芝(蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦构成的合剂,雅培公司),它就是针对病毒感染的第二阶段,作用于病毒RNA水解过程的蛋白酶抑制剂,使其无法分化生产病毒DNA。尽管该药物的原适应症是抗艾滋病毒(HIV-1),但其作用机制与抗COVID-19是相同的。
其他的潜力明星药物例如瑞德西韦(Remdesivir,江湖译名:人民的希望)同样也是如此。说到瑞德西韦,近日有多篇报道表明这款最被看好的明星药物的针对COVID-19的临床三期试验由于设计问题,导致入组进展艰难,很有可能存在临床试验失败风险。仓促临床设计是根本原因。这给我们带来的一个重要提醒,医药的风险投资尽调和投后过程中一定要增加对临床设计的审查环节,如果能请到临床监管部门的专家来判断、或者指导项目对临床设计进行调整则更好。
总得来看,根据上图中的不同机制,目前主要的抗病毒药物可以分为以下几类:


除了上述这些作用于抑制病毒感染机制的抗病毒药物外,在最新的《新冠病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中,此前备受关注的磷酸氯喹被正式纳入治疗,磷酸氯喹作为一款抗疟疾的老药,如何成为抗击本次COVID-19的重要力量


2

氯喹再次提醒我们免疫学药物的无限潜力

从机制上看,作用于抑制病毒感染机制的抗病毒药物只适合作用于轻型和普通型(可以理解为疾病的早中期),一旦进入重症和危重症阶段,人体内产生的免疫反应(炎症)已经足够攻击病毒,反倒是容易出现过度免疫反应和细胞因子风暴,重症和危重症阶段更需要是控制炎症反应。
作为一款抗疟疾经典老药,氯喹对COVID-19的治疗之所以有效,可能是由以下机制导致的:
(1)氯喹可抑制TNF-α和IL-6的产生和释放,已用于自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、红斑性狼疮的治疗。
(2)在新型冠状病毒感染的中后期,TNF-α和IL-6浓度和疾病的严重性相关,因此氯喹的抗炎作用也可减少免疫病理性损伤。

病毒疾病就是病毒和免疫抗体的赛跑。像一般的流感,七天后,人体的抗病毒抗体的滴度就高于病毒了。所以一般的流感七天就好了。
新冠病毒的特点是人体对它开始不识别,等到它在体内繁殖到一定程度才有反应。所以,新冠病毒能感染所有人,但是有的人马上有发烧等症状,也会好的快。而那些潜伏期越长的人,越危险,因为病毒在体内会无警告繁殖,这就是最大的问题的开始:
通俗地理解,我们把人体免疫系统当作是正规军,一旦有病毒入侵,免疫系统会对其进行识别,并开始攻击这些“入侵者“,当正规军力量低于入侵者力量时,免疫细胞会释放出”请求支援“的信号来激活和招募更多的免疫细胞来加入战斗,这些信号就是细胞因子。
我们的免疫系统正规军一开始没有发现入侵者,结果入侵者一直在扩军,结果到发现入侵者时,突然发现数量不够打不过了,打不过了就上大规模杀伤武器打,杀红了眼正规军直接变成了恐怖武装,进入敌我不分肆意攻击的状态。杀敌八百,自损一千。这就是细胞因子风暴。
同样,肿瘤免疫疗法中CAR-T\TCR-T等技术也容易出现细胞因子风暴的风险。如何对抗细胞因子风暴是肿瘤免疫疗法发展中最大的阻碍

这不免让人想到一年前的春节期间发生的一个新闻:2019年2月9日,中央电视台央视一套《新闻30分》节目正式向全球宣布陈小平科研团队的重大发明:“疟原虫感染免疫疗法治疗晚期癌症”。(陈小平团队的掌门人就是鼎鼎大名的中国工程院院士、本次国家新冠肺炎专家组组长钟南山教授,二把手就是陈小平教授)

当时陈小平教授提出的一个基于2008年全球疟疾发病率与全球肿瘤死亡率分布图(下图)提出一个假说——“哪里多疟疾,哪里肿瘤的死亡率就低?” 再加上几例临床证据来证明疟原虫感染免疫疗法治疗晚期。



出于尊重,陈小平教授的学术能力在此不作分析,但上图是否同样可以支持另外一个假说—— 抗疟药物氯喹有调控免疫作用,所以能降低肿瘤风险
所以疫情过后如果有人用氯喹(或者羟氯喹/磷酸氯喹)开展针对肿瘤的临床试验,请不要奇怪。肿瘤免疫治疗作为免疫学的一个重要分支,确实与抗病毒治疗的原理有许多共通之处。


再举个例子,除了氯喹,另外一款免疫药物也出现在治疗COVID-19临床试验的队列中——大名鼎鼎的托珠单抗(IL-6白介素受体抑制剂),托珠单抗原是治疗自身免疫性疾病的药物,其针对首个适应症是类风湿关节炎。
而在2017年,托珠单抗在FDA获批用于治疗CAR-T疗法引起的细胞因子风暴
所以,病毒、肿瘤、自身免疫性疾病等等只要发病机制与人体免疫系统相关,理论上免疫学药物都可以不同程度地用于这些疾病的治疗。免疫学的无限潜力也受到了大量的投资追捧,全球前20大制药巨头都在布局免疫学药物

那么免疫学药物有哪些呢?我们再来看三类免疫单抗:

1)肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TFN-α)抑制剂:在21世纪初的研究中,发现它是一种促炎细胞因子,参与炎症反应和免疫活动。TNF-α与其受体的结合会引发细胞凋亡、炎症、肿瘤发生等活动。

2)白细胞介素单抗:白细胞介素(interleukin;IL)是一种细胞因子,其功能是传递信息、调节和激活免疫细胞、介导 T 细胞、B 细胞的活化,在近年的研究中,确认其在炎症反应中有重要作用,目前已经命名了 38 种,序号为(IL-1~IL-38),构成了一个复杂精细的 IL 调节网络。

3)JAK抑制剂:最大的优点是可口服吸收。


TNF-α抑制剂作为初代免疫单抗已经让药企赚得盆满钵满。最具代表性的就是当今的全球药王,2019年销售额近200亿美元的修美乐(阿达木单抗,TFN-α抑制剂),一款药物撑起了全球前十大药企之一艾伯维的半壁江山。同样,修美乐也有潜力进入治疗COVID-19队列。
而白介素单抗IL家族、可口服吸收的小分子JAK抑制剂(通常被认作为新一代免疫单抗)的已经在多个适应症中展现了更好的潜力。
值得注意的是,免疫学药物目前整体上仍处于发展的早中期阶段,例如38种白介素目前仅有5种上市,又例如很多类似于PD-1/PD-L1的优秀的免疫靶点尚未有药物上市。
在笔者的观点看来,潜力无限的免疫学药物是未来十年最火热的创新药投资方向

3

疫苗——COVID-19的终极答案


综合各方信息,目前出现非常多的无症状的感染者,但尚不清楚这种无症状或轻度病例是否常见,以及他们能否传染他人和传染力如何。如果该病毒可以通过无症状患者传播,那么控制它的传播将会更加困难。
所以我们正在讨论的可不可能是会长期伴随人类的一种病毒,甚至是永久的病毒呢?
如果遏制新冠病毒的努力失败了,那么它很有可能与流感一样,在每年随着其传播而带来死亡,直到开发出相应的疫苗为止
与抗病毒药物应急治疗的作用不同,疫苗可以针对普通人群更为有效地控制阻断病毒的感染和传播,因此各国纷纷启动了新型冠状病毒疫苗的研发。中国疾控中心成功分离了首株新型冠状病毒毒种,为疫苗研发奠定基础。
目前疫苗研制有两种思路:
一类是传统的减活、灭活疫苗;

另一类则是基因工程疫苗,包括病毒载体疫苗和通过信使RNA或DNA表达抗原的核酸疫苗。


1.传统疫苗研发最大的挑战是时间问题


灭活或减毒病毒接种到体内,相当于低剂量感染,过程与感染病毒类似,需要足够时间来形成免疫应答产生”识别“。高风险,开发过程较长。回顾SARS的疫苗开发可能会给我们带来一些启示:
2002-2003年爆发了“非典”,当时在SARS疫苗研发中跑得最快的,是国内的一家叫“科兴”的疫苗企业。科兴使用的是SARS病毒灭活疫苗。
2004年1月,科兴宣布疫苗已经制备好了,准备进行临床试验。这只是完成了临床前的准本工作,而在这个时候,“非典”已经消退半年了。
在2004年底,科兴的一期临床试验顺利结束。在所有的志愿者中,都检测到了抗病毒抗体,而且在所有人中都没有观察到明显的副作用。

但是这时候“非典”已经消失的无影无踪了,根本无法开展有效性临床试验。现代的医学伦理,也不允许把疫苗接种给健康人。所以,正是因为“非典”已经消失,SARS疫苗所针对的疾病已经无影无踪,尽管SARS疫苗的一期临床已经完成15年了,科兴还是没有能够将疫苗的研究推进一步。



2.mRNA技术带给创新疫苗研发的惊喜


在本次疫情中,mRNA药物的研发吸引了最多的关注。mRNA药物严格意义上不是疫苗,它的原理是在细胞内部生产各种正常人所需而患者又缺少的蛋白。

在针对病毒的使用中,它的机制是将病毒序列转化成 mRNA药物,进入人体后让人体内产生病毒的抗体蛋白,进而形成免疫记忆。这就节省了大量研发疫苗的时间,属于快反部队,所以其功能上跟疫苗是一样的


mRNA药物技术主要具有以下三点优势:

1)修饰后进入人体不会引发免疫应答,从而形成危险的炎症反应。

2)不同于基因疗法,不存在脱靶的肿瘤风险,mRNA自然会降解,生产成本也比较低。

3)不同于重组DNA技术产生的蛋白只能作用与细胞表面,mRNA技术产生的蛋白直接可以作用与该细胞内部。

我们知道人体是靠蛋白之间的相互作用来运转的,疾病的出现最终也是表现在蛋白的异常上。而mRNA药物可以直接在细胞内产生治疗所需的蛋白,只要疾病机制明确,理论上mRNA技术可以开发出所有疾病的特异性药物!这不仅仅只是一款或几款多适应症的药,而是真正的颠覆性的药物平台!

而本次参与针对COVID-19的mRNA药物开发的公司共有三家:国内的mRNA合成平台+双层机构的LPP纳米递质平台创业公司斯微生物加入开发,该公司在本月21日刚以3.5亿投后估值完成3000万元A+轮融资;以及已上市的生物科技公司康希诺,该公司曾成功完成亚洲第一个获批上市埃博拉病毒疫苗,目前受天津市委托开展了临床前评价项目,包括病毒载体疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗等关键技术。
而最受全球瞩目的当属mRNA药物平台的开拓者,纳斯达克生物科技股历史最大IPO的公司——Moderna Therapeutics。
Moderna公司的起源仅仅只是十年前几位科学家的脑海中的概念,如今却成了纳斯达克生物科技股历史最大IPO规模的公司,它的成功,让药物平台的投资价值凸显。
以往生物科技的投资是“投管线”逻辑,简单讲就是对适应症市场规模和研发成功率等因素的综合考量,但如今突然杀出了 “投平台”逻辑,这进一步提升了原本已经非常“昂贵“的生物医药估值体系
”投平台“的逻辑带来的生物科技估值体系变化已经在美国市场被广泛地接受,而接下来,这套估值体系很有可能在国内进一步被认可,生物科技估值未来可能会更”夸张“。

本部分小结:
  • 新冠病毒早中期的治疗关注阻断病毒感染机制的抗病毒药物,重症期关注免疫调节药物;

  • 人体自身免疫系统才是最好最全能的药,免疫学药物是未来十年最火热的创新药投资方向;

  • 本次疫情短期内很有可能只能被控制,不会结束。只有疫苗出现时才能消除;

  • mRNA药物(疫苗)将在本次疫情中发挥巨大作用,斯微生物(一级市场)和康希诺(二级市场)值得关注;

  • 药物平台的投资逻辑会被市场更广泛地接受,生物科技估值未来会更“夸张”。




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